blog

Mar 19, 2023

MTAP

Relatórios Científicos volume 13,

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 9073 (2023) Citar este artigo

1 Altmétrica

Detalhes das métricas

As fusões gênicas causadas por aberrações citogenéticas desempenham papéis importantes na iniciação e progressão dos cânceres. O gene de fusão MTAP-ANRIL recorrente foi relatado como tendo uma frequência superior a 7% no melanoma em nosso estudo anterior. No entanto, suas funções ainda não estão claras. Proteínas MTAP truncadas resultantes de mutações pontuais nos últimos três exons de MTAP podem interagir fisicamente com a proteína MTAP de tipo selvagem, um supressor de tumor em vários cânceres humanos. Da mesma forma, o MTAP-ANRIL, que é traduzido em uma proteína MTAP truncada, influenciaria o MTAP de tipo selvagem a agir como um oncogene. Aqui, descobrimos que a fusão dos genes MTAP-ANRIL regulou negativamente a expressão de MTAP selvagem e promoveu um processo semelhante à transição epitelial-mesenquimal através da ativação de JNK e p38 MAPKs in vitro e in vivo. Nossos resultados sugerem que o MTAP-ANRIL é um potencial biomarcador prognóstico molecular e alvo terapêutico para o melanoma.

O melanoma é uma das neoplasias malignas mais agressivas e é propenso a metástase em um subconjunto de pacientes. Em 2018, 287.723 novos casos de melanoma cutâneo foram diagnosticados em todo o mundo, representando 1,6% das malignidades primárias (excluindo o câncer de pele não melanoma), e 60.712 mortes por câncer (0,6% de todas as mortes por câncer) foram atribuídas ao melanoma cutâneo1. Uma vez metastático, o melanoma é fatal e poucos tratamentos disponíveis são bem-sucedidos2,3. O mau prognóstico do melanoma metastático requer o desenvolvimento de uma melhor compreensão do mecanismo molecular que conduz ao fenótipo maligno.

Anormalidades cromossômicas, como translocações, inversões, inserções e deleções, provavelmente levam a fusões gênicas devido à troca de sequências de DNA codificadoras ou regulatórias entre os genes4. Foi relatado que rearranjos cromossômicos estruturais, incluindo fusões gênicas, desencadeiam ou mantêm distúrbios predominantemente hematológicos e tumores mesenquimais, em vez de tumores epiteliais. No entanto, com base em grandes quantidades de dados citogenéticos em 44.750 neoplasias contendo malignidades hematológicas e tumores sólidos, nenhuma diferença fundamental específica do tecido foi encontrada nos mecanismos genéticos de iniciação neoplásica. Portanto, alterações citogenéticas também podem desempenhar um papel importante na etapa inicial da tumorigênese epitelial5. As fusões gênicas recorrentes entre os genes da família TMPRSS2 e ETS foram detectadas pela primeira vez no câncer de próstata e comprovadamente impulsionam o desenvolvimento e a progressão da maioria dos cânceres de próstata6,7. Posteriormente, várias outras fusões gênicas recorrentes foram descobertas em diferentes tipos de tumores epiteliais, como os de pulmão, estômago, mama e câncer colorretal8,9,10,11,12,13. No melanoma, apenas casos esporádicos com fusões gênicas foram relatados. Por exemplo, um caso com rearranjo BRAF e RAF1 foi detectado entre 131 casos de melanoma14, e seis casos com fusões gênicas relacionadas ao MET foram relatados entre 1202 neoplasias melanocíticas15. Mesmo entre 333 melanomas cutâneos da rede The Cancer Genome Atlas (TCGA), as fusões gênicas recorrentes foram raras entre as 224 fusões gênicas detectadas.

O cromossomo 9p21 contém o locus CDKN2A/2B, que codifica genes supressores de tumor que são inativados por meio de mutação, deleção e metilação do promotor em uma variedade de cânceres humanos, especialmente o melanoma16,17. Com base no mapeamento fino de deleções do cromossomo 9p21 em linhagens celulares de melanoma, fusões gênicas recorrentes entre metiltioadenosina fosforilase (MTAP) e RNA antisense não codificante no locus INK4 (ANRIL) - ou seja, fusões gênicas MTAP-ANRIL - foram relatadas em nosso estudo anterior18. O gene de fusão MTAP-ANRIL é o gene de fusão mais frequentemente identificado no melanoma, com uma frequência superior a 7% em todas as linhagens de células de melanoma e aproximadamente 20% em linhas de células de melanoma e tecidos com deleção do cromossomo 9p2118. Recentemente, o gene de fusão MTAP-ANRIL também foi confirmado na leucemia linfoblástica aguda, com frequência de 5% (15/279) na leucemia linfoblástica aguda19. No entanto, a função desse gene de fusão ainda não está clara.