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Apr 10, 2023

Ensaio de fase 1 para modelar dengue primária, secundária e terciária usando uma vacina monovalente

Doenças Infecciosas BMC

BMC Infectious Diseases volume 23, Número do artigo: 345 (2023) Cite este artigo

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Os quatro sorotipos do vírus da dengue cocirculantes e imunologicamente interativos (DENV1-4) representam um desafio único para o projeto de vacinas, porque a imunidade subprotetora pode aumentar o risco de dengue grave. As vacinas existentes contra a dengue têm menor eficácia em indivíduos soronegativos para DENV, mas maior eficácia em indivíduos expostos a DENV. Há uma necessidade urgente de identificar medidas imunológicas fortemente associadas à proteção contra a replicação viral e doenças após exposição sequencial a sorotipos distintos.

Este é um estudo de fase 1 em que adultos saudáveis ​​com anticorpos neutralizantes para zero (soronegativos), um não-DENV3 (heterotípico) ou mais de um (politípico) sorotipo de DENV serão vacinados com a vacina monovalente viva atenuada DENV3 rDEN3Δ30/31-7164 . Examinaremos como a imunidade do hospedeiro pré-vacina influencia a segurança e a imunogenicidade da vacinação contra DENV3 em uma população não endêmica. Nossa hipótese é que a vacina será segura e bem tolerada, e todos os grupos terão um aumento significativo no título médio geométrico do anticorpo neutralizante DENV1-4 entre os dias 0 e 28. Comparado ao grupo soronegativo, o grupo politípico terá menor pico médio viremia vacinal, devido à proteção conferida pela exposição prévia ao DENV, enquanto o grupo heterotípico terá maior pico médio de viremia, devido ao leve aumento. Os objetivos secundários e exploratórios incluem a caracterização de respostas celulares sorológicas, inatas e adaptativas; avaliar contribuições provirais ou antivirais de células infectadas por DENV; e perfis imunológicos do transcriptoma, proteínas de superfície e sequências de receptores de células B e T e afinidades de células únicas em sangue periférico e linfonodos de drenagem amostrados por meio de aspiração de agulha fina guiada por imagem serial.

Este estudo irá comparar as respostas imunes após a exposição primária, secundária e terciária ao DENV em humanos naturalmente infectados que vivem em áreas não endêmicas. Ao avaliar as vacinas contra a dengue em uma nova população e modelar a indução da imunidade sorotípica cruzada, este trabalho pode informar a avaliação da vacina e ampliar as potenciais populações-alvo.

NCT05691530 registrado em 20 de janeiro de 2023.

A dengue é a doença viral transmitida por vetor mais prevalente em todo o mundo, causando entre 50 e 100 milhões de casos anualmente [1]. Em 2017, mais de dois milhões de anos de vida ajustados por incapacidade foram atribuídos à dengue, e é uma das poucas doenças transmissíveis com uma carga global crescente [2, 3]. Apesar de sua alta morbidade, uma vacina universalmente eficaz contra a dengue tem sido ilusória [4]. A dengue é causada por qualquer um dos quatro sorotipos do vírus da dengue (DENV1-4). Uma primeira infecção por DENV geralmente não é grave e acredita-se que induza uma proteção de longa duração contra a reinfecção com esse sorotipo. Em contraste, o risco de febre hemorrágica da dengue/síndrome do choque da dengue é 24 vezes maior durante a infecção secundária por DENV com um sorotipo diferente em comparação com a infecção primária [5]. Um intervalo mais longo entre infecções por DENV também se correlaciona com doença grave [6]. A dengue grave pode estar associada ao aumento dependente de anticorpos, onde baixos níveis de anticorpos de reação cruzada induzidos pela infecção primária promovem a internalização e a replicação do vírus da infecção secundária em células com receptores Fcγ, resultando em pico de viremia mais precoce e mais alto e uma desregulação imunológica resposta [7]. Pico de viremia médio mais alto e dengue grave também estão associados a respostas tardias de células T CD8+ [8].

Para evitar a indução de intensificação dependente de anticorpos, as três principais vacinas candidatas - Dengvaxia, TAK-003 e TV003 - são vivas atenuadas, tetravalentes e visam induzir imunidade específica contra cada sorotipo simultaneamente. Os ensaios de fase 1/2 do TV003 indicam que ele induz uma resposta de anticorpo neutralizante tetravalente em cerca de dois terços dos indivíduos [9,10,11]. Os ensaios de eficácia de fase 3 estão em andamento, mas os dados iniciais de acompanhamento de 2 anos indicam 90% de eficácia contra DENV1 independentemente do status sorológico anterior, 84% de eficácia contra DENV2 em indivíduos soropositivos para DENV e 58% de eficácia contra DENV2 em indivíduos soronegativos para DENV [ 12]. Não houve casos suficientes de DENV3 e DENV4 para relatar eficácia contra esses sorotipos, e esses dados ainda estão sendo coletados. Surpreendentemente, embora Dengvaxia e TAK-003 induzam anticorpos que neutralizam todos os quatro sorotipos de DENV in vitro, a eficácia da vacina varia de acordo com a cepa e a soroconversão isoladamente não prevê proteção [13]. Embora a Dengvaxia induza forte proteção contra DENV4 e TAK-003 contra DENV2, nenhuma das vacinas fornece proteção total contra outros sorotipos e ambas têm diminuição significativa de eficácia ao longo do tempo [14,15,16,17,18]. O mais preocupante é que a Dengvaxia, que foi licenciada em 20 países e introduzida em programas de vacinação em massa nas Filipinas e no Brasil, aumenta significativamente o risco de dengue hospitalizada em indivíduos soronegativos para DENV.